03/03/2021 Un equipo de investigación de farmacéuticos de la Universidad de Bonn (Alemania) ha descubierto dos familias de sustancias activas que pueden bloquear la replicación del coronavirus SARS-CoV-2

Los fármacos candidatos son capaces de desactivar la enzima clave del virus, la llamada proteasa principal. El estudio, cuyos resultados se han publicado en la revista ‘Angewandte Chemie’, se basa en experimentos de laboratorio. Para su posterior desarrollo como fármacos terapéuticos se necesitan todavía amplios ensayos clínicos.

Para que el coronavirus SARS-CoV-2 se replique, depende de la proteasa principal como enzima clave. En primer lugar, el virus traduce su genoma de ARN a una gran cadena de proteínas. A continuación, la proteasa principal del virus corta esta cadena de proteínas en trozos más pequeños, a partir de los cuales se forman las nuevas partículas del virus.  «La proteasa principal es un punto de partida muy prometedor para la investigación de fármacos contra los coronavirus. Si se bloquea esta enzima, se detiene la replicación viral en las células del organismo», explica la líder del estudio, la profesora Christa E. Müller, del Instituto Farmacéutico de la Universidad de Bonn.

Estos investigadores diseñaron un gran número de posibles inhibidores basándose en la estructura de la proteasa principal y en el mecanismo por el que funciona la importante enzima que replica el virus. «Un inhibidor adecuado debe unirse con suficiente fuerza a la proteasa principal para poder bloquear su sitio activo», añade otro de los autores, el doctor Michael Gütschow.

Entonces comenzó la fase experimental. Los investigadores desarrollaron un nuevo sistema de prueba para el cribado de alto rendimiento. Ofrecieron a la proteasa principal un sustrato al que se acopló una molécula reportera. Cuando la proteasa escindía catalíticamente este acoplamiento, se podía medir la fluorescencia del producto. Sin embargo, si un inhibidor administrado simultáneamente bloqueaba con éxito la actividad de la proteasa, no había fluorescencia.

«Para la mayoría de los compuestos de prueba, no observamos ninguna inhibición de la enzima. Pero en raras ocasiones, en nuestras pruebas exhaustivas, se suprimió la fluorescencia: Estos eran los resultados que esperábamos en nuestra búsqueda de inhibidores de la proteasa viral», detalla Gütschow.

El cribado de alto rendimiento de los investigadores mostró dos clases de fármacos que parecían especialmente prometedores. A continuación, se sintetizaron compuestos a medida de ambas clases. Se adhieren a la proteasa principal como un chicle y bloquean el centro catalítico crucial, lo que impide que la proteasa principal prepare la replicación del virus. «Algunos de los compuestos tienen incluso otro efecto. También inhiben una enzima humana que ayuda al virus a entrar en las células del cuerpo», resalta Müller.